English

Dacă ești activ pe rețelele de socializare, este posibil să fi dat deja peste rapoartele unei meta-analize recente care arată inexistența vreunei legături cauzale între serotonină și depresie. Și s-ar putea să fi dat și peste interpretări de anvergură cu privire la eficacitatea antidepresivelor. Nu este tocmai surprinzător faptul că interpretările acestui studiu au sărit calul față de ce arată de fapt biata lucrare. Iar motivul pare să fie mai mult decât goana dupa clickuri.

Disclaimer (pentru că poate nu toată lumea citește până la sfârșit): dacă urmezi un tratament prescris de medic, nu întrerupe brusc administrarea de antidepresive pe baza a ce citești pe internet. Asta poate duce la efecte secundare grave, inclusiv amețeli, greață, senzații de șoc în organism, accentuarea simptomelor de anxietate și depresie și, în cazuri rare, psihoză.

Meta-analiza în discuție, intitulată „The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence” (Teoria serotoninei în depresie: o analiză sistematică a dovezilor), a fost publicată recent de Joanna Moncrieff și colegii săi în revista Molecular Psychiatry. Lucrarea a declanșat o nouă dramă în domeniile psihiatriei și neurostiinței. Dar deși îmi plac dramele, ador și mai mult să punctez linia de demarcare dintre concluzii științifice irevocabile și speculații de cai verzi pe pereți. Pentru a face acest lucru în cele ce urmează, voi analiza patru puncte:

1. Ce știau cercetătorii despre dezechilibrul chimic și depresie înainte de apariția acestei lucrări?
2. Ce este nou în acest studiu?
3. Ce putem afirma de fapt pe baza lui?
4. Care este treaba cu antidepresivele?

Ce știau deja cercetătorii?

Pe scurt, cam tot ceea ce este prezentat în articol era cunoscut. Lucrarea nu a prezentat vreun studiu nou, ci doar o analiză a mai multor lucrări precedente. Asta înseamnă că autorii au efectuat o comparație sistematică a rezultatelor altor analize și meta-analize. De ce? Pentru că într-o revizuire sistematică, oamenii de știință nu efectuează niciun experiment nou. În schimb, ei fac un rezumat a literaturii de specialitate publicată anterior, selectată și evaluată în conformitate cu un set de criterii. O meta-analiză este, de asemenea, un rezumat al literaturii anterioare, dar, în plus, implică analize statistice asupra datelor colectate din aceste alte rapoarte. Cu alte cuvinte, un rezumat al rezumatelor. Acestea au multe merite, deoarece oferă o imagine de ansamblu mult mai bună a tuturor dovezilor disponibile și sunt capabile să abordeze întrebări mult mai largi în comparație cu revizuirile sistematice obișnuite (așa cum vom vedea și în cazul celei actuale). Din acest motiv, ele sunt utilizate de obicei în medicină pentru a elabora ghiduri clinice. În același timp, aceasta înseamnă, de asemenea, că informațiile incluse într-o analiză umbrelă există deja înainte de publicarea respectivei analize. Și că, cel mai probabil, orice expert care se respectă știe deja despre ele.

Același e cazul în situația de față. Ipoteza nivelului anormal de serotonină în cazul depresiei (cunoscută sub numele de „teoria dezechilibrului chimic”) e veche și larg răspândită. „Dezechilibrul chimic” ca și cauză a depresiei (și mai târziu a altor tulburări mintale) a fost avansat pentru prima dată în anii ’50, când, în timpul unor teste fără legătură cu depresia, oamenii de știință au observat că unele medicamente ajutau la ameliorarea simptomelor depresive. Interpretarea logică a fost că persoanele depresive aveau o formă de „dezechilibru” pe care medicamentele îl corectau. Această ipoteză pare să fi devenit mainstream în anii ’90, când companiile farmaceutice au început să o folosească în campaniile lor de marketing pentru un nou tip de antidepresive numit SSRI (inhibitor selectiv al recaptării serotoninei).

Dar ipoteza că nivelul serotonină era scăzut la persoanele cu depresie nu a fost suficientă. Cercetătorii au vrut să afle exact ce cauza asta. În general, există mai multe mecanisme prin care se poate ajunge la o cantitate mai mică de un anumit neurotransmițător:

1. pur și simplu nu se produce suficient de mult;
2. ceva îi blochează eliberarea;
3. este eliminat prea repede din sinapsă.

În toate trei cazuri, rezultatul e același: o cantitate scăzută a acelui neurotransmițător la nivelul sinapsei. Mergând și mai departe, s-ar putea chiar depista o cauză genetică pentru aceste trei mecanisme defectuoase. Dar până acum a fost identificată o genă responsabilă doar pentru disfuncționalitatea ultimului mecanism, nu și a primelor două. Din nefericire, cercetarea altor cauze a urmat un model tipic: studiul inițial a raportat modificări ale unui anumit mecanism în depresie → studiile ulterioare au arătat rezultate contradictorii→ studii ulterioare mai mari/meta-analize nu au găsit nicio dovadă a efectului → au fost rafinate ipotezele și/sau au fost generate altele noi, metodele au fost și ele îmbunătățite, iar ciclul s-a reluat.

Deși acesta este un proces lent și anevoios, ne-a condus la descoperirea faptului că, cel mai probabil, depresia nu este o singură tulburare, ci mai multe tulburări ce îmbracă aceeași haină. În acest context, modificările unui singur neurotransmițător nu pot explica eterogenitatea observată. Drept urmare, ipoteza simplistă serotoninergică a fost abandonată. Și, în timp ce cercetările privind modificările neurotransmițătorilor în depresie (nu doar serotonina, ci și dopamina, noradrenalina, glutamatul, GABA etc.) au continuat, accentul nu a fost pus pe găsirea unei singure substanțe adevărate care provoacă depresia, ci pe înțelegerea tabloului general al modificărilor neurochimice și pe modul în care acestea se raportează la celelalte cauze și markeri potențiali ai depresiei.

Modelul actual pentru explicarea depresie în psihiatrie este cel biopsihosocial. Acesta consideră depresia ca fiind o tulburare cauzată de o interacțiune între factorii biologici, psihologici și sociali. Modificările asociate cu această tulburare includ, printre altele, alterarea conectivității structurale și funcționale a creierului, alterări neuroimune, probleme legate de axa intestin-cerebel și modificări epigenetice.

Pe scurt, oamenii de știință abandonaseră deja de ceva vreme teoria “dezechilibrului chimic” al serotoninei. Desigur, o întrebare firească aici este de ce mai folosim atunci antidepresivele? Vom vorbi mai mult despre asta în secțiunea finală. Pe scurt, este pentru că funcționează (cel puțin pentru unii oameni) și pentru că, în ciuda numeroaselor eforturi, nu avem în prezent o alternativă când vine vorba de medicamente. Și nu, nici psihoterapia și exercițiile fizice nu ajută pe toată lumea.

Ce este nou în acest studiu?

Aceasta va fi o secțiune mult mai scurtă, deoarece, după cum am explicat deja, nu sunt prea multe noutăți cu această lucrare.

După cum am subliniat mai sus, autorii acestei meta-analize au depus o muncă incredibilă, sintetizând zeci de ani de descoperiri din diferite subdomenii de cercetare. Mai exact, ei au rezumat literatura de specialitate legată de șase aspecte ale conexiunii dintre serotonină și depresie:

1. concentrația de serotonină în lichidul cefalorahidian;
2. receptorii presinaptici care inhibă eliberarea de serotonină;
3. funcția transportorului de serotonină responsabil cu evacuarea acesteia din sinapsă;
4. epuizarea unui precursor al serotoninei;
5. genetica transportatorului de serotonină;
6. interacțiunea dintre stres și gena care codifică transportorul de serotonină.

Fiecare studiu inclus în analiză a fost, de asemenea, evaluat în conformitate cu un set strict de criterii pentru a determina calitatea acestuia. Din perspectiva viitoarelor cercetări, acest tip de informații privind calitatea literaturii publicate anterior este extrem de util. De asemenea, este folositor să existe un singur document care să ofere o imagine de ansamblu clară a unui anumit subdomeniu de cercetare (în loc de sute, dacă nu chiar mii, de lucrări).

Dar în ceea ce privește noutatea și „infirmarea” ipotezei serotoninei… ei bine, nu fac altceva decât să recicleze ceva ce deja e acceptat în comunitatea științifică.

Ce putem deduce din acest studiu

Nu ne putem folosi de această meta-analiză pentru a afirma ceva mai mult decât ceea ce autorii au analizat de fapt. Da, este atrăgător să faci alte afirmații pe baza ei, dar în știință, fiecare ipoteză, indiferent cât de banală ar părea, trebuie testată. Există suficiente cazuri în care ceva „evident” se dovedește a funcționa într-un mod surprinzător. Cu toate acestea, putem face unele deducții prin coroborarea acestui studiu cu lucrări publicate anterior, care analizează alte aspecte de interes.

De exemplu, deși involuntar, acest studiu evidențiază o problemă în comunicarea dintre oamenii de știință și public. Deși nu au analizat în mod explicit acest aspect, autorii menționează în introducere că teoria „dezechilibrului chimic” este încă incredibil de populară în rândul publicului larg. În sprijinul acestei afirmații, ei citează câteva studii anterioare în care ~80% dintre persoanele intervievate cred această ipoteză. Totuși, o mică avertizare: aceste studii sunt de la începutul anilor 2010 și este rezonabil să presupunem că au existat schimbări ale acestor convingeri în ultimul deceniu. Și un al doilea mic avertisment: în general, astfel de convingeri sunt modulate de mediul cultural, așa că este într-adevăr o exagerare să pretindem că ceea ce este valabil în Statele Unite sau Australia se va generaliza la restul planetei. Dar lăsând asta la o parte și judecând pur și simplu după reacțiile oamenilor la articolul de față, se pare că această ipoteză a „dezechilibrului chimic” este încă destul de răspândită.

Așa cum se întâmplă adesea, există mai multe motive pentru convingerile actuale ale publicului cu privire la cauzele depresiei. Bineînțeles, unul dintre ele este faptul că firmele farmaceutice au insistat foarte mult în reclamele lor asupra termenului ușor, dar complet lipsit de conținut, de „dezechilibru chimic”. Dar aceasta este doar o parte a poveștii, mai ales dacă luăm în considerare faptul că în multe țări medicamentele psihiatrice nu sunt comercializate direct către pacienți.

Un alt motiv este că unii psihiatri au folosit ei înșiși această explicație. Și nu neapărat pentru că o credeau adevărată, ci pentru că era o modalitate eficientă de a reduce stigmatizarea asociată cu medicația și chiar autoculpabilizarea pacientului, ceea ce, la rândul său, ar putea duce la rezultate mai bune pentru o tulburare în care imaginea de sine negativă este o parte a problemei. În aceeași ordine de idei, eforturile de conștientizare a sănătății mintale axate pe reducerea stigmatizării s-au agățat și ele de explicația biochimică.

În plus, eforturile slabe de informare din partea oamenilor de știință au asigurat că nu a existat practic nicio reacție împotriva unei ipoteze despre care oamenii de știință știau deja că este falsă.

Iar convingerile publicului cu privire la cauza depresiei (și a bolilor mintale în general) contează destul de mult. Deși rezultatele mai specifice au încă nevoie de unele clarificări, există o tendință generală care sugerează că o explicație biochimică a depresiei crește acceptarea antidepresivelor ca potențial tratament, în același timp făcându-i pe oameni mai pesimiști în ceea ce privește rezultatul tratamentului respectiv. În același timp, scade autoculpabilizarea și crește dorința de a căuta ajutor.

Revenind însă la meta-analiza actuală, devine evident că indignarea nu a fost declanșată de faptul că ipoteza serotoninei a fost „infirmată”, ci de implicațiile pe care pare să le aibă acest lucru. În acest context, faptul că autorii studiului înșiși au intrat online și au scris în The Conversation că „[…] este imposibil să se spună că administrarea de antidepresive SSRI este utilă sau chiar complet sigură” este deosebit de problematică.

Pentru că, deși am putea deduce că există o problemă de comunicare pe această temă și putem corobora această deducție cu rezultatele din literatura de specialitate anterioară, nu putem în niciun caz să tragem concluzii cu privire la eficacitatea antidepresivelor, cu atât mai puțin la siguranța, din acest studiu. Această afirmație nu înseamnă că antidepresivele sunt bune sau rele. De fapt, chiar dacă antidepresivele ar fi un mare gunoi, tot nu am putea face nicio afirmație în acest sens pe baza meta-analizei actuale, dintr-un motiv simplu: meta-analiza nu a analizat eficacitatea sau siguranța antidepresivelor în tratarea tulburării depresive majore!

Cum rămâne cu antidepresivele

Desigur, este firesc să ne întrebăm: dacă nu există nicio dovadă a unui dezechilibru de serotonină în depresie și având în vedere că antidepresivele, în special SSRI, acționează prin creșterea concentrației de serotonină, nu înseamnă că aceste antidepresive sunt un gunoi?

Ei bine, nu chiar. Din nou, analizând alte lucrări de specialitate care examinează aceste întrebări specifice, știm că SSRI acționează și, deși nu înțelegem foarte bine cum, există dovezi privind mai multe mecanisme de acțiune. Dar haideți să discutăm aceste lucruri separat.

În ceea ce privește eficacitatea SSRI, aceasta a fost evaluată, în primul rând, în studiile clinice. Ceea ce înseamnă că au fost testate în comparație cu placebo și s-a demonstrat că au rezultate mai bune decât acesta. Problema aici este că rezultatele nu sunt cu mult mai bune. Cu toate acestea, a fost suficient pentru a fi aprobate, mai ales că SSRI-urile au mai puține efecte secundare în comparație cu antidepresivele triciclice, adică cele de dinainte. De atunci, au fost efectuate mult mai multe studii și analize pe această temă și rezultatele au fost relativ similare. Mai mult, aceste studii au arătat că o combinație de SSRI și psihoterapie este mai eficientă decât medicația luată singură.

În ceea ce privește mecanismul de acțiune, povestea este un pic mai complicată. Din punct de vedere farmacologic, SSRI-urile cresc concentrația de serotonină la nivelul sinapsei prin blocarea activității transportatorului de serotonină (cel care face curățenie după o petrecere de serotonină). Acest lucru se întâmplă relativ repede după ingestie. Dar știm, de asemenea, că oamenii trebuie să ia SSRI-uri timp de câteva săptămâni înainte de a vedea vreun efect. Dacă SSRI ar acționa (doar) prin acest mecanism direct de acțiune, ne-am aștepta la îmbunătățiri pe perioade mult mai scurte.

Pentru că nu este așa, oamenii de știință au căutat mecanisme alternative care să ofere o explicație mai bună a modului de acțiune al SSRI-urilor. Din păcate, deocamdată încă nu există un consens în acest sens, dar dovezile actuale sugerează cel puțin alte două mecanisme indirecte pentru efectele SSRI. Primul mecanism indirect se referă la acțiunea antiinflamatorie a SSRI-urilor. Împreună cu constatarea că, cel puțin pentru unele persoane, pare să existe o legătură între inflamație și depresie, aceasta este o direcție de cercetare promițătoare. Cel de-al doilea mecanism investigat este legat de capacitatea SSRI-urilor de a stimula neuroplasticitatea (capacitatea creierului de a se schimba și de a se adapta). Acest lucru ar putea chiar explica de ce SSRI-urile funcționează mai bine în combinație cu psihoterapia: medicamentele facilitează învățarea de către creier a anumitor obiceiuri care sunt predate în psihoterapie.

În mod clar, deși am parcurs un drum lung de la introducerea primelor antidepresive SSRI în anii ’60, avem încă nevoie de mai multe cercetări privind mecanismele de acțiune ale SSRI-urilor și trebuie să reevaluăm compromisul efecte secundare/beneficii oferit de acest medicament. Pe măsură ce înțelegerea depresiei evoluează și pe măsură ce alte opțiuni potențiale de tratament devin disponibile (cum ar fi stimularea transcraniană), acest progres trebuie să se reflecte în modul în care este tratată depresia.

Dar, în timp ce toate acestea se întâmplă, nu putem renunța pur și simplu la SSRI. Și mă refer la asta la propriu. În contextul discuției actuale, a apărut o idee periculoasă: că oamenii ar trebui pur și simplu să nu mai ia acest medicament. Nu mă înțelege greșit, dacă oricum nu luai aceste medicamente, iar acum dorești să ai o discuție mai aprofundată cu medicul tău pe baza acestor informații, asta depinde de tine. Dar dacă luai deja SSRI și le întrerupi brusc pentru că un oarecare de la televizor sau de pe internet a spus acest lucru, vei avea parte de o surpriză cam urâtă. Pentru că întreruperea bruscă a acestui medicament va duce la apariția unor efecte secundare destul de neplăcute, de la oboseală, amețeli, greață și/sau vărsături până la unele mai grave, cum ar fi senzații de șoc în corp, gânduri de suicid, anxietate ridicată și, în cazuri rare, chiar psihoză. De aceea, dacă decizi să renunți la medicație, este esențial să discuți mai întâi cu medicul tău, pentru a putea formula împreună un plan sigur de scădere treptată a medicației.

Concluzie

În concluzie, meta-analiza realizată de Joana Moncrieff și colegii săi a provocat un scandal în ceea ce privește ipoteza serotoninei în depresie. Dar cea mai mare parte nu era de fapt justificată, deoarece ideea că depresia nu este cauzată de un „dezechilibru chimic” este deja bine-cunoscută și acceptată în comunitatea științifică. Cu toate acestea, studiul a scos la iveală o problemă de comunicare între oamenii de știință și public, iar aceasta ar trebui cu siguranță abordată.

În ceea ce privește antidepresivele, autorii studiului au făcut ei înșiși unele afirmații neetice, îndrăznețe și înfricoșătoare, care nu sunt susținute de dovezile pe care le-au prezentat. Deși SSRI-urile nu sunt ideale, există dovezi că funcționează mai bine decât placebo, iar oamenii de știință încearcă să descopere mecanismele care stau la baza acestui lucru. În cele din urmă, întreruperea bruscă a acestui medicament vine cu efecte secundare importante și cu siguranță nu este o decizie care să fie luată fără ajutorul medicului tău.

Cum ți s-a părut această postare? Scrie-ne în comentariile de mai jos.

Ca de obicei, nu uita să ne urmărești pe Instagram, Mastodon sau Facebook pentru a fi la curent cu cele mai recente postări.

Ar putea să-ți placă și:

Referințe (în engleză)

Dionisie, V., Filip, G. A., Manea, M. C., Manea, M., & Riga, S. (2021). The anti-inflammatory role of SSRI and SNRI in the treatment of depression: a review of human and rodent research studies. Inflammopharmacology, 29(1), 75-90.

Klöbl, M., Seiger, R., Vanicek, T., Handschuh, P., Reed, M. B., Spurny-Dworak, B., … & Lanzenberger, R. (2022). Escitalopram modulates learning content-specific neuroplasticity of functional brain networks. NeuroImage, 247, 118829.

Lebowitz, M. S., & Appelbaum, P. S. (2019). Biomedical explanations of psychopathology and their implications for attitudes and beliefs about mental disorders. Annual Review of Clinical Psychology, 15, 555.

Moncrieff, J., Cooper, R. E., Stockmann, T., Amendola, S., Hengartner, M. P., & Horowitz, M. A. (2022). The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Molecular Psychiatry, 1-14.

Moncrieff, J., & Horowitz, M. A. (2022). Depression is probably not caused by a chemical imbalance in the brain – new study. The Conversation [last retrieved on 2022-08-16]

Pitsillou, E., Bresnehan, S. M., Kagarakis, E. A., Wijoyo, S. J., Liang, J., Hung, A., & Karagiannis, T. C. (2020). The cellular and molecular basis of major depressive disorder: towards a unified model for understanding clinical depression. Molecular biology reports, 47(1), 753-770.

Wu, H., Denna, T. H., Storkersen, J. N., & Gerriets, V. A. (2019). Beyond a neurotransmitter: The role of serotonin in inflammation and immunity. Pharmacological Research, 140, 100-114.

Yohn, C. N., Gergues, M. M., & Samuels, B. A. (2017). The role of 5-HT receptors in depression. Molecular brain, 10(1), 1-12.